В конце 1970-х годов швейцарская фармацевтическая компания Hoffmann-La Roche праздновала научный прорыв. Их исследователи создали препарат, который мог раз и навсегда избавить от тяжелой формы акне — проблемы, мучавшей молодых людей веками. Изотретиноин, который позже стал известен под торговой маркой «Аккутан», творил чудеса — полностью излечивал даже самые запущенные формы угревой болезни. Для миллионов это было спасением — возможностью избавиться от физических и психологических страданий, обрести уверенность в себе и нормальную социальную жизнь. Но за этим медицинским триумфом скрывалась одна из самых мрачных историй в фармацевтической индустрии — история о бесчеловечных экспериментах на заключенных, сотнях детей с врожденными уродствами, десятках подростковых самоубийств и многолетней борьбе корпорации за сокрытие правды о своем чудо-лекарстве.
Спасение от угрей
Ретиноиды — это большое семейство химических соединений, родственных витамину А. В природе они встречаются в рыбьем жире, печени, яичных желтках и ярко окрашенных овощах. Но когда ученые научились создавать синтетические версии этих веществ в лабораториях, началась настоящая революция в фармакологии.
Первые медицинские ретиноиды появились в 1960−70-х годах. Третиноин (витамин А в форме карбоновой кислоты) применяли наружно в кремах и гелях против акне и морщин. Позже к арсеналу дерматологов присоединились адапален и тазаротен. Но настоящим прорывом стал изотретиноин — единственный ретиноид в таблетках.
Именно изотретиноин — синтетический аналог витамина А — изменил жизни миллионов людей, страдавших от тяжелого акне. Вещество воздействует на кожу сразу по четырем направлениям: сжимает сальные железы, нормализует процесс отшелушивания кожи, уничтожает бактерии и уменьшает воспаление. Механизм действия препарата сперва казался почти магическим. Изотретиноин заставляет клетки сальных желез умирать через апоптоз — программируемую клеточную смерть. В итоге железы сжимаются, переставая вырабатывать избыточное сало. Кожа нормализует обновление, перестает образовывать пробки из мертвых клеток, акне исчезает.
Препарат изначально принимали в виде желатиновых капсул с маслянистой жидкостью внутри. Стандартный курс длился 4−6 месяцев, дозировка рассчитывалась по весу пациента. И результаты действительно впечатляли: около 85% пациентов достигали практически полного излечения от акне.
Для подростков и молодых людей, годами страдавших от тяжелых форм угревой болезни, это было настоящим спасением. Узловатые, болезненные высыпания, которые покрывали лицо, спину и грудь, оставляя глубокие рубцы и разрушая самооценку, исчезали навсегда. Изотретиноин стал самым эффективным средством против тяжелого акне, когда все остальные методы лечения — антибиотики, местные препараты, гормональная терапия — оказывались бессильными.
Но у этого чуда была темная сторона, о которой компания Hoffmann-La Roche знала с самого начала и предпочитала молчать.
«Акры кожи»
В 1951 году дерматолог Альберт Клигман из Университета Пенсильвании получил вызов в близлежащую тюрьму Холмсбург в Филадельфии: просили помочь с вспышкой грибкового заболевания среди заключенных. 35-летний врач ожидал работы с обычной медицинской проблемой, но когда он вошел в переполненные блоки (в тюрьме содержалось около 3000 заключенных), то понял, что наткнулся на золотую жилу для экспериментов.
«Все, что я видел перед собой, были акры кожи, — вспоминал позже Клигман. — Это было как фермеру впервые увидеть плодородное поле». Дерматолог решил, что будет искать новые методы лечения на ничего не подозревавших об этом людях.
Он стал ездить в тюрьму регулярно — никто не требовал разрешений. «Об информированном согласии заключенных [на проведение каких-то манипуляций над ними] никто не слышал. Никто не спрашивал, что я делаю. Это было прекрасное время», — признавался он.
Первые эксперименты финансировала американская армия: Клигман исследовал «закаливание» кожи сильными кислотами. Через три года переключился на третиноин — кислотную форму витамина А, подвергая подопытных крайне высоким дозам.
«Черт побери, я чуть не убил людей, прежде чем смог увидеть реальную пользу… Каждый из них заболел», — откровенно рассказывал Клигман. Эксперименты вызывали у заключенных сильное воспаление кожи, но он продолжал применение препаратов.
За 23 года — с 1951-го по 1974-й — Клигман провел сотни опытов на заключенных для разных химических и фармацевтических компаний, включая гигантов Dow Chemical и Johnson & Johnson. Исследовались самые разные субстанции — от компонентов детских присыпок, шампуней, парфюмов и бытовой химии до токсинов и психотропов. Исследования включали «ожоги и облучение кожи, воздействие диоксинами, введение токсичных и окололетальных доз третиноина, заражение золотистым стафилококком и выдергивание ногтей».
Так, в 1966 году Клигман заключил контракт с Dow Chemical на испытание вещества, входящего в группу диоксинов, — ядовитого компонента гербицидов, в том числе «Агента Оранж», которым армия США уничтожала тропические леса во время войны во Вьетнаме. Воздействию высоких доз подвергли около 70 заключенных.
Примерно в то же время еще 320 мужчин стали подопытными в секретных экспериментах американской армии. Тогда Клигман искал минимальные дозы психотропных препаратов, способные вывести из строя значительную часть любой популяции. После воздействия химикатов заключенные испытывали тошноту, бред, галлюцинации и тревогу.
Абсолютное большинство участников экспериментов были афроамериканцами, среди них также была небольшая часть пуэрториканцев, а вот белые заключенные в числе подопытных практически отсутствовали. Участники получали за эксперименты от нескольких долларов до нескольких десятков — это был их единственный источник дохода, который позволял купить какие-то базовые вещи в тюремном магазине. При этом общие объемы выплат были впечатляющими. Так, только в 1959 году добровольцы заработали более 73 тысяч долларов на тестировании таблеток и кремов, часто не зная об их токсичности.
В ужасных опытах тюрьмы Холмсбург и родился препарат, изменивший дерматологию. Им стала ретиноевая кислота (одна из форм витамина А), или третиноин. Заметив, что он излечивает ороговения кожи, снимая ее верхний слой, Клигман предположил, что вещество может бороться и с акне.
Ученый тестировал препарат на пациентах клиники и заключенных — некоторым для этого акне вызывали химически. Оказалось, что средство очень успешно. В 1967 году Клигман запатентовал его совместно с Johnson & Johnson. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат в 1971 году под торговой маркой Retin-A.
Эксперименты в тюрьме продолжались вплоть до 1974 года, пока изменившиеся этические стандарты не положили им конец.
Третиноин в итоге принес Клигману огромные прибыли, особенно после того, как он обнаружил, что вещество имеет еще и антивозрастной эффект — разглаживает морщины, — и зарегистрировал его для применения в этой сфере. К 1998 году Клигман пожертвовал своему университету, которому был благодарен за полученные знания, несколько миллионов долларов, заработанных на страданиях сотен заключенных.
Бывшим охранникам Холмсбурга, к слову, потом было легко распознать участников экспериментов — по шрамам от химических веществ: «Парни выглядели как зебры, когда снимали пластыри». Экс-заключенные страдали, в частности, от хронических болей, но оценить степень вреда их здоровью позже оказалось невозможно: имена подопытных в документах даже не фиксировались.
В 2000 году почти 300 бывших заключенных подали в суд, но ничего не добились: срок исковой давности истек.
Клигман ни в чем не раскаивался. «Закрытие тюремных экспериментов было большой ошибкой, — говорил он в 2006 году. — Я не вижу ничего плохого в том, что мы делали». Он умер в 2010 году, так и не признав вреда от своих исследований.
Чудо-препарат и выход на рынок
Пока Альберт Клигман превращал заключенных в подопытных кроликов, на другом континенте крупная швейцарская фармацевтическая компания Hoffmann-La Roche внимательно следила за его работой. К началу 1970-х годов третиноин уже показал свою эффективность против акне, но у него была серьезная проблема: при нанесении на кожу он вызывал сильное раздражение, покраснение и шелушение. Пациенты жаловались, что лекарство хуже болезни.
Тогда исследователи Roche решили пойти другим путем. Вместо наружного применения они создали препарат для приема внутрь — изотретиноин, синтетический аналог витамина А. Его разработал Вернер Боллаг в лаборатории компании в Базеле. Идея была революционной: воздействовать на сальные железы изнутри, через кровоток, минуя раздражение кожи.
Первые испытания начались в середине 1970-х годов. Результаты превзошли самые смелые ожидания: препарат не просто убирал акне временно, а фактически излечивал его навсегда.
Но с самого начала исследователи знали о темной стороне своего открытия. Изотретиноин был близким родственником витамина А, а высокие дозы этого витамина вызывали врожденные уродства у животных. Это было известно еще с 1950-х годов.
Более того, фармацевтическая индустрия уже прошла через трагедию талидомида — «безопасного» снотворного, которое в конце 1950-х — начале 1960-х годов вызвало рождение тысяч детей с недоразвитыми конечностями и прочими дефектами. После этого было ясно: с любым препаратом, принимаемым внутрь, есть риск, что он проникнет через плацентарный барьер и повлияет на развитие плода.
Испытания изотретиноина на беременных животных подтвердили, что препарат вызывал множественные пороки развития — деформации черепа, пороки сердца, недоразвитие мозга. Компания знала, что создала мощное лекарство, опасное для нерожденных детей. Но ей удалось избежать тщательного надзора регулятора, попросту исключив беременных женщин из клинических испытаний.
Тем не менее, когда Roche подала заявку на одобрение препарата в FDA в 1979 году, ведомство присвоило «Аккутану» (такое торговое название придумали для лекарства) категорию X по беременности — наивысший уровень риска, означающий полное противопоказание. Но первоначальная этикетка не предлагала тех мер предосторожности, которые сама Roche использовала во время клинических испытаний. Вместо этого на упаковке отмечался тот факт, что нет никаких доказательств вызванных лекарством врожденных дефектов у людей (закономерно, ведь все участницы клинических экспериментов по указанию компании использовали контрацептивы, а единственная забеременевшая по настоянию компании сделала аборт).
В мае 1982 года FDA одобрило препарат под торговой маркой «Аккутан» для лечения тяжелых форм акне, резистентных к другим видам терапии. Одновременно Roche запустила препарат под названием «Роаккутан» в десятках стран по всему миру — от Канады и Великобритании до Австралии и Бразилии. С самого первого дня в инструкции содержалось предупреждение о том, что беременные женщины не должны принимать изотретиноин из-за риска врожденных дефектов у плода.
Однако людей это не пугало. Миллионы подростков и молодых людей страдали от тяжелого акне. Существовавшие методы лечения — антибиотики, гормоны, местные препараты — часто не помогали. Изотретиноин был единственным средством, которое могло дать им нормальную жизнь.
В сентябре 1982 года «Аккутан» появился в аптеках, и успех превзошел все ожидания. На старте продаж заявлялось, что препарат может помочь до 90% из 360 000 американцев, страдавших тяжелым кистозным акне, тогда как раньше просто не существовало эффективного способа борьбы с этой проблемой. Для пациентов это был настоящий прорыв. За первые 18 месяцев только в США «Аккутан» приняли более 400 000 человек, а по всему миру препарат получили миллионы. Его называли «последней надеждой» для тех, кто годами безуспешно боролся с болезненными высыпаниями.
Для Roche это означало миллиардные прибыли. «Аккутан» превратился в один из самых прибыльных продуктов компании. Но вскоре стала очевидной цена этого успеха.
Ударило опять по детям
В июне 1983 года — всего через девять месяцев после появления «Аккутана» на рынке — врачи в Нью-Джерси сообщили FDA о первом связанном с препаратом случае тератогенности (влияния на плод, вызвавшем врожденные дефекты) у человека. В том же месяце поступили еще два сообщения. Мечта о безопасном чудо-лекарстве от акне начинала оборачиваться кошмаром. В том же году FDA приняло беспрецедентное решение предупредить банки крови о недопустимости приема крови от доноров, принимающих изотретиноин, и проинструктировать женщин начинать прием контрацептивов за месяц до применения препарата.
К апрелю 1984 года производитель и FDA узнали о 34 беременных женщинах, принимавших изотретиноин. Из них только пять родили здоровых детей — 19 беременностей закончились выкидышами, а еще десять младенцев появились на свет с тяжелыми пороками развития. У них врачи обнаружили деформации ушей, нарушения развития мозга, включая водянку и микроцефалию, пороки сердца, а также расщелины неба, недоразвитие челюстей и аномалии развития глаз. Многие малыши страдали от глухоты, слепоты, скопления жидкости в мозге.
Центр по контролю заболеваний официально заключил: изотретиноин однозначно вызывает врожденные дефекты у людей. Это наблюдалось у каждого третьего ребенка, чья мать принимала препарат. Вероятность выкидыша достигала 40% на ранних сроках.
С момента одобрения препарата в 1982 году и до 2000 года сам производитель задокументировал 1995 случаев, когда женщины принимали изотретиноин во время ожидания ребенка. Почти 90% случаев закончились абортом или выкидышем.
В период с 1989 по 2000 год еще одно исследование выявило 1019 случаев приема препарата будущими матерями. 117 беременностей закончилось рождением детей, а 887 — прерыванием. Из числа родившихся детей, записи по которым были подробно изучены, у 13% были тяжелые пороки развития, у 30% — различные аномалии. Около 25−30% будущих детей, подвергшихся воздействию в утробе, имели врожденные дефекты — «аккутановую эмбриопатию» с поражением лица, сердца и нервной системы.
Проблема была международной. Европейские регуляторы также начали получать сообщения о рисках и ужесточили контроль над назначением препарата.
Но это было лишь частью тяжелых побочных эффектов.
Депрессии и суициды
В мае 2000 года 17-летний школьник из США Барт Ступак-младший — успешный ученик и футболист — застрелился в День матери, прямо после выпускной вечеринки. Его отец, конгрессмен Барт Ступак, был потрясен: это было совершенно не в характере подростка, и ни семья, ни друзья не замечали никаких предвестников такого исхода. Через месяц семья стала искать информацию об «Аккутане», который принимал Барт, и нашла сообщения о депрессиях и самоубийствах.
Конгрессмен стал изучать проблему и обнаружил десятки подобных случаев среди пациентов, тысячи писем, а также внутреннюю служебную записку FDA от 1988 года, в которой говорилось: «Учитывая все имеющиеся доказательства, трудно избежать вывода о том, что использование „Аккутана“ <…> связано с тяжелым психическим заболеванием у некоторых пациентов». К 2001 году FDA получило сообщения о 84 самоубийствах среди принимавших препарат с 1982 по февраль 2001 года. А всего имелась информация о 2224 психиатрических инцидентах, включая депрессию и госпитализацию среди пользователей изотретиноина.
В еще одном громком случае 5 января 2002 года 15-летний Чарльз Бишоп угнал легкомоторный самолет и врезался в небоскреб в Тампе, оставив записку с сочувствием террористам и лично Усаме бен Ладену. Парень принимал «Аккутан» с апреля 2001 года.
Многие случаи были схожи между собой. Подростки и молодые люди, которые никогда не страдали депрессией, внезапно становились подавленными во время лечения «Аккутаном». В некоторых случаях симптомы начинались при использовании изотретиноина и исчезали после прекращения приема.
В декабре 2002 года подкомитет Конгресса США по итогам расследования пришел к выводу: «В некоторых случаях <…> „Аккутан“ приводит к тяжелым случаям депрессии, суицидальным мыслям, попыткам самоубийства и самоубийствам».
Hoffmann-La Roche утверждала, что связь между препаратом и депрессией или самоубийством не доказана. Компания отмечала, что более 4 миллионов американцев принимали «Аккутан» с момента его одобрения и подобные побочные эффекты возникали крайне редко.
Но эти отговорки уже не работали — проблема была международной и звучала не первый год. Французские исследователи еще в 1994-м обнаружили корреляцию между препаратом и депрессиями, и Roche в марте 1997-го пришлось добавить предупреждения о попытках самоубийства на упаковку «Аккутана» для продаж во Франции.
До сих пор механизм связи между изотретиноином и депрессиями остается предметом научных споров. Но для сотен семей по всему миру, потерявших детей, эти запоздавшие дебаты уже не имеют значения. К слову, в Великобритании, например, препарат ежегодно используют около 30 000 человек, и, по данным 2019 года, из 12 смертей тамошних пациентов, принимавших изотретиноин, 10 были самоубийствами.
Умная стратегия
Столкнувшись с доказательствами опасности препарата, Hoffmann-La Roche выбрала стратегию минимизации ущерба вместо признания ответственности. Еще в 1988 году компания запустила Программу предотвращения беременности: врачи, назначавшие изотретиноин, должны были консультировать пациенток о рисках и важности контрацепции. Однако уже в первый год программы 122 женщины, принимавшие препарат, забеременели — примерно столько же, сколько в предыдущем году, до старта проекта по предупреждению.
В 2002-м заработала новая программа Smart — были введены «обязательные» предупреждающие желтые наклейки на рецептах. Но это была имитация заботы. Врачи получали инструкции, однако никто не проверял, делают ли они пациенткам тесты на беременность, консультируют ли о контрацепции, клеят ли наклейки. Результат был предсказуемым: рискованные беременности случались почти с прежней частотой.
В 2005 году под давлением регуляторов была введена программа iPLEDGE — самая строгая система контроля с обязательными тестами на беременность и двойной контрацепцией для тех, кому назначали препарат. Но и она не остановила трагедии полностью.
Когда начались судебные иски, Roche избрала стратегию «борьбы до конца». Против компании только в 2010-х подали около 8000 исков — правда, в основном из-за воспалительных заболеваний кишечника: болезни Крона, язвенного колита. Вместо признания вины компания потратила миллионы на адвокатов.
Отдельные истцы выигрывали крупные процессы на суммы до 25 миллионов долларов, но Roche систематически обжаловала каждое решение. К 2020 году компания добилась отмены или отклонения большинства исков.
В конце концов к 2009 году расходы на суды и конкуренция со стороны препаратов-дженериков заставили Roche уйти с американского рынка. В июне компания сняла «Аккутан» с продажи в США и 11 других странах, сославшись на отсутствие выгоды.
Но это не было концом истории. Roche еще много лет продолжала продавать изотретиноин под торговой маркой «Роаккутан» во многих других странах. А в 2024 году компания продала права на препарат немецкой Cheplapharm — теперь ответственность перешла на нового владельца бренда.
За десятилетия продаж изотретиноин принес Roche огромную прибыль. С момента запуска препарата в 1982 году его принимали около 13 миллионов человек. Цена этого успеха — сотни детей с врожденными уродствами, десятки самоубийств, тысячи разрушенных семей.
Сегодня
Сегодня изотретиноин продается в десятках стран под разными названиями — от «Роаккутана» до множества дженериков. Препарат отпускается по рецепту, прием сопровождается обязательными программами контроля беременности. Врачи по-прежнему назначают его как «последнее средство» при тяжелом акне, а пациенты подписывают документы о том, что они предупреждены и согласны с рисками.
Проблемы никуда не исчезли. До сих пор случаются новые беременности у женщин, принимающих изотретиноин, рождаются дети с аномалиями развития. Жесткие на бумаге программы контроля беременности работают не так уж эффективно: например, в Канаде, по разным исследованиям, от 7% до 59% женщин не используют контрацепцию во время лечения препаратом, около половины перед его началом не делает тест на беременность. Европейские регуляторы периодически ужесточают требования, но полностью исключить риски невозможно.
Параллельно в косметической индустрии в последние десять лет набрал массовую популярность ретинол — более мягкая форма витамина А для наружного применения. В отличие от изотретиноина и третиноина, которые работают напрямую, ретинол должен сначала превратиться в активную форму в коже под воздействием энзимов, что делает его значительно менее раздражающим и не таким агрессивным. Кремы и сыворотки с ретинолом используют миллионы людей, включая молодых женщин детородного возраста. Хотя исследования показывают, что наружные ретиноиды не вызывают врожденных дефектов плода из-за минимального всасывания в кровь, многие врачи все же рекомендуют воздерживаться от их использования во время беременности. Урок с изотретиноином уже хорошо усвоен.
Читайте также
